Medical knowledge | Paediatrics » Dr. Kriván Gergely - Csontvelő transzplantáció

Őssejt-transzplantáció csecsemő- és gyermekkorban Dr Kriván Gergely PhD Szent László Kórház A vérképzés sémája Az őssejtátültetés folyamata donor allogén Beteg gyógyszer megtapadás sugár fagyasztás Gyógyult autológ A transzplantáció típusa • Autológ – Saját őssejtek gyűjtése transzplantáció előtt – Supreletális kemoterápia általában szolid tumornál – Őssejt-rescue • Allogén – Myeloablatív kemo- és/vagy radioterápia – Más személytől származó őssejtek – Immunológiai hatás: graft versus leukemia Transzplantációk száma a Szent László Kórházban 1992.0101-2009 0610között Medián életkor: 8,93 év Diagnózis csoportok szerinti megoszlás n=276 Transzplantációs indikációk 1. n=276 Diagnózis Esetszám Diagnózis % ALL 59 21% AML 26 9% CML 20 7% Non-Hodgkin lymphoma 13 Myelodysplasiás syndroma 10 Hodgkin lymphoma 8 Histiocytosis X syndroma 1

Esszenciális thombocythaemia 1 Malignus hematológiai betegségek összesen 138 Malignus hematológiai betegségek 50,00% Transzplantációs indikációk 2. n=276 Csontvelő elégtelenség Esetszám Diagnózis % Szerzett súlyos aplasztikus anaemia 25 9% Fanconi anaemia 3 Blackfan-Diamond anaemia 2 Csontvelő elégtelenség összesen: 30 11% Súlyos kombinált immundefektus (SCID) 15 5% Wiscott -Aldrich syndroma 5 X-hez kötött lymphoproliferatív betegség 2 Leukocyta adhéziós defektus 1 WHIM syndroma 1 CD 40 ligand defektus 1 Immundefektus összesen: 25 Immundefektus 9% Transzplantációs indikációk 3. Öröklött anyagcsere betegségek Adrenoleukodystrophia Hurler-syndróma Lesh-Nyhan syndroma Mucolipidosis II Osteopetrosis Anyagcsere betegségek összesen: Esetszám 3 3 1 1 2 10 Diagnózis % Solid tumorok Neuroblastoma Ewing-sarcoma Medulloblastoma Csírasejtes tumor Atipusos teratoid/rhabdoid tumor Primitív neuroectodermalis

tumor Rhabdomyosarcoma Wilms tumor Solid tumorok összesen: 30 22 11 2 2 2 2 1 71 11% 8% 4% Autoimmun-betegség Autoimmun betegség összesen: 1 4% 26% n=276 Nemzeti munkacsoport Protokol Betegek száma Ausztria A-NB94 28 Franciaország LMCE1 LMCE3 F-NB97 72 99 47 Németország NB85 NB90 135 206 Olaszország NB-85 NB-89 NB-92 106 76 170 Spanyolország N-I-87 N-II-92 60 72 ENSG5 -OPEC/OJEC -COJEC 130 125 Egyesült Királyság Eseménymentes túlélés Összesített túlélés 43% (3 év) 8% 29% 20% 32% 18% 17% 16% 27% 26% 28% 24% 30% (4 év) 17,7% 31,3% 18,6% 39,6% EREDMÉNYEK- NBL n=54 túlélőszám halálozás 5 év OS CR PR Recidiva 11/24 54% 49% 4/18 78% 30% 1/12 92% 17% CD34 2/7 72% NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉS CR, PR, recidiva szerint Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete 1,0 Censored 0,9 Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 T ime Követési idő (év) 10 12

recidiva CR PR Donor típusa • HLA identikus testvér vagy egyéb rokon • HLA identikus idegen donor • HLA nem identikus (pl. haploidentikus rokon) • HLA nem identikus idegen donor Őssejt-transzplantációs felterjesztések Év autológ allogén Idegen donor keresés 2004 33 46 26 2006 20 29 19 2008 36 41 29 Elvégzett transzplantációk Év autológ allogén Idegen donoros 2004 15 23 13 (56%) 2006 16 24 16 (66%) 2008 26 35 25 (71%) Allogén transzplantációk donor szerinti megoszlás változása n = 84 n = 121 BMDW Magyar Csontvelődonor Regiszter Aktív donorok száma 6000 5000 Donorok száma HLA-ABDR tipizált donorok 4000 3000 2000 1000 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Donorok és köldökvér-egységek száma egyes regiszterekben 2005/2009 No Ország no Donor No 2005 Világszerte 94 41 9 967 976 13,193,706 Armenia Bulgaria Croatia Czech Rep Hungary Lithuania Poland Russia Slovakia

Slovenia 1 1 1 3 1 1 6 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 9 524 79 83 47 804 4 561 254 29 553 13 848 387 2 397 13,388 210 9,821 10 ország összesen 18 10 108 490 151,415 2009 56,767 5,128 3,506 52148 16,563 1,079 9,368 Az egyedi HLA-A, -B, -DR split fenotípusú őssejtdonorok relatív százalékos aránya országonként 25 Relative percentage of unique phenotypes Megjegyzés: Horvátország és Szlovákia HLA-A, -B, DR splitre tipizált donorszáma túl alacsony az ábrázoláshoz in Figure 14. 20 15 10 5 BMDW Ireland Norway Denmar k Sweden Japan Finland Austria Australi a/New Zealand Germany Belgium Hong Kong Canada Netherlands United Kingdom Turkey Switzerland Czech Republic Israel Taiwan Hungary Poland Slovenia France Italy USA Portugal Cyprus Argentina San Marino South Africa Spain Mexico Russia-RCH Greece Armenia 0 A magyar betegek számára transzplantációhoz őssejtet adó donorok megoszlása származási ország szerint

1990-2009 N: 242 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 német USA olasz belga magyar izraeli ciprusi kanadai portugál Őssejtforrás • Csontvelő • Perifériás vér • Köldökzsinórvér Csontvelővétel: 20-30ml/ttkg (recipiens)  akár 1500ml!! Perifériás őssejt átültetés előnyei és hátrányai Előny: • gyorsabb megtapadás  rövidebb aplasia • kevesebb szövődmény • gyorsabb hazamenetel • kisebb költségek • ismételt ferezisekkel több sejt gyűjthető  graft manipuláció (CD34+ szelekció, T sejt mentesítés) • Allogén átültetéseknél a donor számára előnyt jelent, hogy nincs szükség műtétre, ambuláns formában alkalmazható, nagy donor-recipiens testtömeg különbségek esetén is lehetővé teszi a transzplantációt. Hátrány: • gyakoribb krónikus graft versus host betegség Köldökvér őssejtek előnyei és hátrányai Előnyök: • több éretlenebb őssejtet tartalmaz •

lymphocytái kevésbé alloreaktívak • kisebb eséllyel közvetít fertőzést (CMV) • könnyen nyerhető és gyorsan felhasználható • nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1 antigén különbség és teljes HLA egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb valószínűséggel találni alkalmas donort Hátrányok: • őssejt tartalma korlátozott • megtapadás lassabb Transzplantáció szakaszai • Kondicionálás • Közvetlen poszttranszplantációs szak aplasia (0-30. nap) • Korai poszttranszplantációs szak (30-100. nap) • Kései poszttranszplantációs szak (100-365. nap) Kondicionáló kezelés • Mega chemo-radioterápia – Malignus sejtek elpusztítása – Immunszuppresszió (rejectio ) – „Hely” a donor vérképzés számára a csontvelői stromában Nagyterem Infekciók csontvelő-transzplantált betegekben Pneumonia Bakteriális Vírusos HSV Gombás Candida Nem bakteriális (intersitialis) CMV Adeno

VZV Aspergillus Ps tokkal bíró baktériumok Bakteriális Gram poz. Gram neg. Rizikó tényező Neutropenia Akut GVHD + Th 0 Csvt +50 Napok Krónikus GVHD +100 12 Hónapok Infekció-kontroll • Protektív környezet • Izolációs technikák: – Egyágyas szoba, zsilip, fürdő – steril box – HEPA-filter – túlnyomásos levegőbefúvás 0,5 bar – lamináris áramlás • Survaillance Steril box Az invazív gombainfekciók incidenciája transzplantált betegekben Transzplantáció típusa Allogén csontvelő Incidencia 2-30% Máj 4-42% Vese 0-20% Szív/tüdő 10-35% Pancreas 6-38% Vékonybél 33-35% Kórokozó Candida sp Aspergillus sp Candida sp. Aspergillus sp Cryptococcus neoformans Cryptococcus neoformans Candida sp Aspergillus sp Candida sp Aspergillus sp Candida sp Aspergillus sp Candida sp. Incidence of Aspergillosis in HSCT Recipients Is Growing 1-Year Cumulative Incidence of Aspergillosis at FHCRC* (%) 14 Allograft

recipients Autograft recipients Incidence (%) 12 10 8 6 4 2 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 Data from 1990 through 1992 were obtained from another study. *FHCRC, Fred Hutchinson Cancer Research Center Adapted from Marr KA et al. Clin Infect Dis 2002;34:909-917 Year 19 Aspergillosis Aspergillosis Aspergillus Aspergillus Toxoplasma CMV intersticiális pneumonia • Medián kezdet: 50 nap • Az intersticiális pneumóniák fele • Halálozás ~ 85% • A csvt utáni halálozás vezető oka CMV pneumonia (CT) Idiopath. pneumonitis Posterior reversible encephalopathy syndrome Akut Graft versus Host betegség (GvHD) feltételei • A graft immun-kompetens sejteket tartalmazzon • A graft és a host alloantigénjei különbözzenek • A host ne tudjon hatékony immunválaszt kiváltani a graft ellen (immundeficiens legyen) Akut graft versus host betegség Alapbetegség Kondicionáló kezelés Egyidejű fertőzés Donor

T sejt aktiváció Epithel- és endothelkárosodás MHC II, adhéziós molekulák expressziója: Célsejt apoptosis Citokin felszabadulás (TNF, IL-1, IFN, GM-CSF, IL-6) Acut GvHD – klinikai tünetek • Bőr: maculopapulosus exanthema (rash), elsősorban tenyéren, talpon arcon és a fülek mögött  tovaterjedve, összefolyó, papulák, vesiculák, bullák, desquamatio (~toxicus epidermális necrolysis) • Máj: cholestaticus icterus • Bél: profúz zöldes, vizes jellegű hasmenés, bélvérzés, görcsös hasi fájdalom, ileus • Általános tünetek: láz, hányás, MAHA, hemolízis, thrombocytopenia Akut máj GvH Chronicus GvHD • Kezdetben lichen planusra emlékeztető elváltozások  poikiloderma • Lokalizált forma: epidermális atrophia, focalis fibrosis, morphea-szerű elváltozások, komoly gyulladás nélkül • Generalizált forma: gyulladásos elváltozások  kiterjedt fibrosis, scleroderma Krónikus graft versus host

betegség Lichenizált szájnyálkahártya (Krónikus graft versus host betegség) Allogén csontvelő-átültetés tárolási betegségben Feltételezett mechanizmusok: • A beteg (recipiens) enzimhiányos csontvelői sejtjei kicserélődnek a donor egészséges csontvelői sejtjeire • A donor sejtjeiben termelődő enzim bejuthat a recipiens sejtjeibe (közvetlen sejt-sejt kontaktus vagy receptor-mediált úton) • „Metabolikus filtráció”: a keringő szubsztrátot a donor sejtjei bontják le Betegségcsoportok szerinti túlélés 1992.0101-20090601 DIAGNÓZIS csoport Anyagcsere betegség Immundefektus Malignus hematológiai Nem malignus hem. Szolid tumor esetszám 10 25 136 31 70 n=272 túlélés % 60 60 52 77 60 ALL (n=2126) 1994 - 2008 64+/-2 CR1 (756) 48+/-2 17+/-1 CR2 (1186) ADV (184) Eredmények-SAA n= 39 • Összesített túlélés: 73,5% – HLA identikus testvér 80,5% – MUD: 60,6% (p=0,067) • Összesített túlélés

kezelési periódusok szerint: – 1992 – 2003: 68,4% – 2004 – 2009: 82,5% Összesített túlélés (1992-2009) n=39 73,5% Összesített túlélés a donor típusa szerint n=26 80,5% n=13 60,6% p=0,067 Összesített túlélés kezelési időszakok szerint n=20 n=19 82% 68,4% p= 0,47 Démétér Ház