Biology | Higher education » A koleszterin és az epesavak bioszintézise

A koleszterin és az epesavak bioszintézise Koleszterin A koleszterin a biológia legkitüntetettebb kis molekulája. Tizenhárom Nobel-díjat ítéltek oda azon tudósoknak, aki karrierjük legnagyobb részét a koleszterinnek köszönhetik. Amióta epekövekből 1784-ben először izolálták, a koleszterin majdnem hipnotikus hatást gyakorolt a tudomány, az orvostudomány legkülönbözőbb területein dolgozó tudósokra A koleszterin Janus-arcú molekula. Ugyanazon tulajdonsága – vízben való oldhatatlansága – hasznos a sejtmembránoknál, és e miatt lehet éppen halálos is” Michael Brown & Joseph Goldstein: Nobel Lectures 1985 A koleszterin biológiai jelentősége • Előfordulás – Szövetek – Plazma lipoproteinek – Biomembránok – Koleszterin – Koleszterin – észter – Tojás sárgája – Hús – Máj – agy • Amfipatikus lipid • Biológiai jelentõsége – Lipid transzport – Koleszterin észter – legtöbb szövetben • Az

alábbi vegyületek prekurzora: – Kortikoszteroidok – Sex hormonok – Vitamin D – Epesavak Koleszterin • C19 – anguláris metilcsoport • C13, C17 – cisz • C3 –OH cisz • Kettőskötés • Redukcióra az A és B gyűrű anellációja kétféle lehet HO H H HO H H A koleszterin telített származékai H3C CH3 CH3 H CH3 H H HO H H H 5--kolesztán-3--ol H HO H 5--kolesztán-3--ol, koproszterin Koleszterin források • Szintézis (700 mg/nap) • Minden sejtmaggal rendelkező sejt képes szintetizálni – Citoszól – Endoplazmatikus retikulum • Táplálék • A teljes koleszterin pool • 10 %-a máj • 10 %-a vékonybél A koleszterin bioszintézise • 3 acetil-CoA  mevalonát • Mevalonát  aktivált izoprenoid egységek • 6 izoprenoid egység  szvalén • Szvalén  lanoszterol • Lanoszterol  koleszterin A koleszterin szintézise 3 acetát CH3 CH2 C -OOC O CH2 C OH Mevalonát OH CH3

H2 C C O CH2 O P O HO O O P O aktivált izoprén O Szkvalén HMG-CoA és mevalonát szintézis acetil-CoA-ból O CH3 O 2 CH3 C Tioláz S CoA Acetil-CoA C O O CH3 C CH2 C S CoA HMG-CoA szintáz S CoA -OOC O CH2 C CH2 C S CoA CH3 Acetoacetil-CoA HMG-CoA CoA-SH CoA-SH Epesavak Lovastatin Mevastatin HO COO- HMG-CoA reduktáz 2 NADP + 2 H + CH2 HMG-CoA reduktáz H3C C H CH2 Mevalonát CH2 CH2OH Mevalonát 2 NADP+ + CoA-SH ADP ATP OH CH2 CH2 CH2 -OOC CH2 -OOC OH H3C OH H3C Mevalonát kináz O CH2 CH2 Mevalonát-5-foszfát P ATP Mevalonát Foszfomevalonát kináz ADP O H3C CH2 CH2 O P P P pirofoszfofoszfomevalonát dekarboxiláz CH3 O CH2 C CH2 CH O CO 2 + Pi CH3 CH3 CH2 CH2 P Mevalonát-5-pirofoszfát CH2 -OOC Kináz Mevalonát-3-foszfo-5-pirofoszfát C OH H3C P CH2 -OOC ADP ATP P 3,3-Dimetilallil-pirofoszfát P Izopentenil pirofoszfát izomeráz CH2 CH2 O P Izopentenil-

pirofoszfát P CH3 CH3 CH3 CH O P Izopentenil pirofoszfát izomeráz P 3,3-Dimetilallil-pirofoszfát CH3 CH2 CH CH2 O P P P P CH3 CH3 C CH2 Izopentenil- pirofoszfát cisz-prenil-transzferáz Prenilált fehérjék CH2 C CH2 C CH2 C CH2 CH2 O P P Geranil-pirofoszfát cisz-prenil-transzferáz P P CH O UQ oldallánc Hem a Farnezil-pirofoszfát Szkvalén szintetáz PPi NADPH + H+ NADP+ CH CH Szkvalén Dolichol P P A szkvalén – koleszterin átalakulás Lanoszterol CH3 CH3 H3C Zimoszterol CH3 Dezmoszterol HO A HMG-CoA reduktáz szabályozása Reduktáz kináz Reduktáz kináz kináz Protein foszfatáz Reduktáz kináz P P Protein foszfatáz Inzulin A chylomicronok molekuláris szerkezete, funkciója Apolipoprotein B48 A zsírsavak oxidálódhanak TG-dé alakulhatnak ApoCIII Triacilglicerol ApoCII Koleszterin Lipoprotein lipáz Foszfolipidek glicerol zsírsav A VLDL molekuláris szerkezete, funkciója

Apolipoprotein B100 A zsírsavak oxidálódhanak TG-dé alakulhatnak ApoC Triacilglicerol ApoE Koleszterin Lipoprotein lipáz Foszfolipidek glicerol zsírsav A sejt [koleszterin] szabályozása LDL Receptor (ApoB-100, E) Szintézis LDL CE C Koleszterin készlet C LDL CE C Szteroid szintézis HDL Epesavak Tauro ~ Gliko ~ H N CH2 CH2 SO3H H N CH2 COOH COOH HO Tauro ~ Gliko ~ Koleszterin HO OH H COOH kenodezoxikólsav HO COOH HO HO H OH H litokólsav kólsav HO COOH Elsődleges epesavak dezoxikólsav HO H Másodlagos epesavak Az epesavak szintézisének kompartmentalizációja Konjugáció Taurinnal Glicinnel 7-hidroxiláz Oldallánc rövidülés Monooxigenáz, NADPH, Cit P450 Az endoplazmás retikulum monooxigenáz rendszere NADPH + H+ Cit P450 reduktáz Cit P450 NADP+ Cit P450 reduktáz Cit P450 RH O2 ROH H2O A taurokólsav CH3 H H HO CH3 OH H OH H Taurókólsav C N H O SO3- Az enterohepatikus

körforgás 3-5 epesav / 6-10 ciklus naponta ~500 mg / nap fécesz