Egészségügy | Reumatológia » Kiss Emese - Antifoszfolipid szindróma

ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA TERHESSÉG ÉS IMMUNITÁS Kiss Emese DEOEC III Belklinika Klinikai Immunológiai Tanszék Az antifoszfolipid szindróma definíciója Hughes GRV: BMJ 1287: 1088-99, 1983 Foszfolipid ellenes antitestek patológiai szerepével összefüggésbe hozható tünetegyüttes, melynek lehetséges klinikai manifesztációi artériás és vénás trombózisok, ismétlődő vetélések és koraszülések egy meghatározott csoportja. APL antitestek targetjei Foszfolipidek: • Phosphatidil-serin • Ph.-inositol • Ph.-ethanolamin • Ph.-cholin • Ph.-sav Protein kofakorok: • beta-2-glikoprotein • annexin V • prothrombin • Prot. C • Prot. S • heparan sulphat • HMW kininogen Az antifoszfolipid antitestek kimutatása Laboratóriumi klasszifikáció Lupus antikoaguláns: (Exner T et al. Thromb Haemost 1991, 65:320-2) 1: PL dependens véralvadási idők megnyúlása (APTI, dRVVT, higított prothrombin idő) 2: Az alvadási idő megnyúlása

nem korrigálható normál Thr szegény plazma hozzáadásával. 3: Korrigálható foszfolipid hozzáadásával 4: Egyéb koagulopathia kizárása. Anti-kardiolipin: RIA ELISA (2GPI dependens) Az antifoszfolipid szindróma okai I: II: Klinikai csoportosítás Primer Szekunder 1. Autoimmun betegségek: SLE RA, SSC DM/PM Sjögren szindróma Szisztémás vasculitisek 4. Hematológiai betegségek paraproteinaemia myelofibrosis TTP 5. Gyógyszer-indukált hydralazine procainamide 2. Infekciók phenytoin bakteriális (Sy, Lyme, Tbc) quinidine vírusos (HIV, HCV, MI) 6. CHD idült veseinsuff-ban 3. Malignus betegségek 7. Az átlag népesség 2%-ában. lymphoproliferativ kórképek ban szolid tumorok PATHOMECHANISMUS •Endothél sejt aktiváció és károsodás. •A prosztaciklin termelés és szekréció gátlása az endotél sejtekben. ??? • Thrombocyta akivtáció. •A természetes antikoagulánsok Ok gátlása (PC, PS). Epiphenomén •A fibrinolysis gátlása.

•Interferencia a thrombomodulinnal. Következmény •A 2GPI gátlása. 4Trombózis 4Vasoconstrictio 4A trofoblaszt invázió és az implantáció gátlása Trombotikus klinikai manifesztációk csoportosítása Bick RL and Baker WF: Semin Thromb Hemost 25: 333, 1999 I. típus: II. típus: III. típus: IV. típus: V. típus: VI. típus: Mélyvéna trombózis/tüdőembólia Coronaria trombózis. Perifériás artéria trombózis Aorta trombózis. Artéria carotis trombózis. Artéria/véna retinae trombózis Cerebrovasculáris trombózis/TIA I, II, III. típus keveréke Placenta ereinek trombózisa Ismétlődő vetélések az 1. trimeszterben (gyakori) Terhesség megszakadás a 2.,3 trimeszterben (ritka) Anyai thrombocytopenia. Antifoszfolipid antitestek klinikai tünet nélkül. APS klinikai kritériumai Terhességi patológia • Rekurrens spontán abortus: 3 vagy több, mással nem magyarázható vetélés a 10. terhességi hét előtt • Halvaszülés: Egy vagy

több terhesség során a morfológiailag ép magzat mással nem magyarázható halála a 10. terhességi héten, vagy azon túl. • Koraszülés: Morfológiailag normális magzat esetén a 34. terhességi héten vagy azon belül, súlyos prae-eclampsia vagy placenta elégtelenség miatt. AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA DIAGNOSZTIKAI KRITÉRIUMAI Wilson WA: Arthritis Rheum 42, 1309-1311,1999 Klinikai tünetek • Artériás trombózis • Vénás trombózis • Ismétlődő vetélés Laboratóriumi eltérések • IgG/IgM antikardiolipin antitest • Lupus antikoaguláns (terminológia) • /Thrombocytopenia/ /Thrombocytopenia Konfirmáció! Lokalizáció! Több alkalommal, 6-8 hét különbséggel, Kp/magas titerben! Kimutatás! ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMÁRA UTALÓ EGYÉB TÜNETEK • Livedo reticularis • Valvulopathiák • Egyéb neurológiai szövődmények /epilepszia, chorea, myelitis transversa, migrén, multi-infarktus demencia/ • Autoimmun haemolythicus anaemia

• Thrombocytopenia • Lábszárfekély • Aszeptikus csontnekrózis • Raynaud szindróma • Pulmonális hypertensio AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA SAJÁTSÁGOS FORMÁI Sneddon szindróma: CVA + Livedo reticularis Katasztrófa APS: trombózis okozta érelzáródás következében három vagy több szerv egyidejű elégtelensége 1 héten belül Precipitáló tényzők! Az antifoszfolipid szindróma differenciál diagnosztikája • Örökletes thrombophiliák (PC-, PS-, ATIII-hiány, APCR, fV Leiden mutáció, fII polimorfizmus) • Hyperhomocysteinaemia • Magas lp(a) koncentráció • Atherosclerosis • DIC, TTP • Háttér betegség A katasztrofális antifoszfolipid szindróma differenciál diagnosztikája • SLE • Szisztémás vasculitis (PAN/krioglobulinaemia) • TTP/HUS • DIC • Zsírembólia • HELLP szindróma • Subacut infectív endocariditis APS-ban észlelt idegrendszeri tünetek differenciál diagnosztikája • Embolizáció •

Atheroscleroticus occlusio • Demyelinisatio polyinsularis • Egyéb korai demenciák • Vérzés Terápiás javaslat APS-ban 1. Tünetmentes esetben: nem kezeljük Aspirin (?) 2. Vénás trombózisban: Heparin, majd Syncumár életfogytig INR: 2.5-30-35 recidiva:20% 3. Atrériás occlusioban: ha 1: Aspirin recid: Syncumár életfogytig INR 3.0-35 Terápiás javaslat APS-ban 4. Katasztrófa APS kezelése: • Antikoaguláns th. • Szteroid • Citosztatikum (Cyph) • HIVIG • Plasmapheresis • Splenectomia • Mortalitás 50%! Therápiás ajánlás APS-ban 5. Habituális vetélésben: nem kezeljük (?) aspirin (Asp) LMWH HIVIG steroid (Cst) Asp+Cst Az élveszülési arány 17-71%-ra Cst+azathioprin növekszik kezelés mellett, de a magzati szövődmények száma Asp+ LMWH is nő teljes dózisú s.c heparin Plasmapheresis+ Cst A Rekurrens spontán vetélés okai  Autoimmun /APS/  Infectio  Congenitális malformáció  Endocrin zavar  Anatómiai

eltérés  Ismeretlen (50%) A foetus immunológiai helyzete „Allograft” F:P+M ?? Antigén prezentáció? + Felismerés? + (anti-HLA AT) Kilökődés? (de: nem terhes méhből kilökődés +) A placenta szerepe Trofoblaszt: MHC I: - Tc: Védelem az effektor MHC II: - Th: mechanizmusokkal HLA G: + NK: szemben NK-KIR:+ (CD94) Antigén prezentáció  T+ TLX: + C3b: (CD 46, MCP) Foetus: AFP: anyai ly-k aktiválódását gátolja Anyai immunregulációs mechanizmusok 1. NK sejtek 2. Citokinek 3. Blokkoló antitestek 4. Progeszteron függő immunológiai tényezők 1. Az NK sejtek szerepe CD56”bright” és CD16-, CD3-: •korai terhességben a trofoblaszt által infiltrált deciduában akkumulálódnak •alacsony spontán citotoxikus hatásúak •a terhesség befejeződése esetén aktvitásuk jelentősen fokozódik •elősegítik a placenta méhfalról való leválását •méh contractiót indítanak el (TNF termelés és PG szintézist fokozó

hatásuk révén) •Szerepük van a placentáció kontrolljában 2. Citokinek szerepe Th2 túlsúly észlelhető terhességben (IL-4,5,6,10). Következmények: nyek - csökken a celluláris válaszadási készség - csökken az NK aktivitás - fokozódik az immunglobulin termelés - blokkoló antitestek jelennek meg - a Th2 (ill. autoantitest) mediált betegségek (pl: SLE, MG, Hashimoto) romlanak 2. Citokinek szerepe Th1 relatíve csökken terhességben (IL-2, TNF, IFN). Következményei: - csökkent celluláris cytotoxicus válasz - alacsony NK sejt aktivitás - nő a veszélye az intracelluláris pathogénekkel történő fertőződésnek - Th1 mediált betegségek (pl: RA) javulnak 3. Blokkoló antitestek Aszimmetrikus IgG (nem képes effector funkcióját ellátni, antigénnel azonban reagál, ezáltal lefedi a trofoblast Ag-jeit) 4. Progeszteron függő folyamatok A progeszteron endocrin hatásai: - endometrium előkészítése az implantatióhoz -

contractiók gátlása A progeszteron immunológiai hatásai: - progeszteron receptorokon /PR/ át fejti ki hatását - a Ly-k PR expressziója a terhesség előrehaladtával és aktiváltsági állapotuktól függően nő - PIBF termelődését indítja meg A PIBF hatásai • Gátolja az arachidonsav felszabadulást, ezáltal a méh kontractiókat. •Gátolja az NK sejtek aktivitását. •Fokozza az IL-10 és csökkenti az IL-12 termelődését. •Koncentrációja a terhesség során nő, a szülés előtt csökken. A terhesség megmaradását biztosító immunológiai mechanizmusok (összegzés) Trofoblast: CD8+ T sejtek: PIBF: NK sejt: HLA-G jelenít meg, prezentálja az Ag-eket felismerik az Ag-t, aktiválódásuk után PR-t expresszálnak megjelenése növeli az IL-10 és csökkenti az IL-12 termelődését aktivitásuk csökken Az ismeretlen eredetű primer spontán vetélés okai • HLA G nem fejeződik ki a trofoblaszton • Magas NK sejt

aktivitás • Th1 túlsúly • • Magas IL-2,12 és IFN, TNF szint Alacsony IL-10 • HLA egyezés az apa és az anya között Therápiás lehetőség primer habituális vetélésben •Apai lépsejtekkel, leukocytákkal, vagy thrombocytával történő immunizálás. •IVIG. Hatásai: - Hasonló hatású, mint az alloAg-kel történő immunizáció - Tartalmaz PIBF-et és egyéb blokkoló antitesteket - Lefedi aspec. módon az Ag-eket - Gátolja az NK sejt mediált lysist - Citokineket neutralizáló AT-et is tartalmaz